Os produtos naturais são promissores para a descoberta de novos agentes bioativos. Com uma das maiores biodiversidades fitoterápicas do mundo, o Brasil destaca-se como um polo estratégico para o desenvolvimento de protótipos terapêuticos inovadores. O presente estudo avaliou o potencial anti-inflamatório e antimicrobiano de plantas medicinais utilizadas na medicina popular das regiões Norte e Nordeste do Brasil. Foram selecionadas oito plantas medicinais: Alternanthera brasiliana (AB), Dysphania ambrosioides (DA), Anacardium occidentale (AO), Fridericia chica (FC), Kalanchoe pinnata (KP), Plectranthus amboinicus (PA), Psidium guajava (PG) e Turnera ulmifolia (TU). A atividade anti-inflamatória foi avaliada por meio da dosagem de óxido nítrico (reação de Griess) e da expressão de citocinas (LUMINEX®) em macrófagos RAW 264.7 ativados com lipopolissacarídeo (LPS) e tratados com diferentes concentrações de extratos hidroetanólicos. A viabilidade celular foi analisada pelo ensaio de MTT. A atividade antimicrobiana foi determinada pela concentração inibitória mínima (CIM) e concentração bactericida mínima (CBM) frente à Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium periodonticum, Actinomyces naeslundii e Streptococcus mutans. Os extratos com melhores valores de CIM também foram avaliados em um biofilme subgengival multiespécies. O tratamento com os extratos naturais nas concentrações de 10, 50 e 100 µg/mL reduziu significativamente os níveis de óxido nítrico em comparação ao grupo LPS, evidenciando potencial anti-inflamatório, sem comprometer a viabilidade celular na maioria dos extratos testados. A análise de citocinas demonstrou que, na concentração de 50 µg/mL, os extratos promoveram uma redução mais acentuada e generalizada de TNF-α, IL-1β, IL-6 e GM-CSF em relação ao grupo LPS. As CIM dos extratos de folhas de FC foram: P. gingivalis = 400–800 µg/mL, F. periodonticum = 200–400 µg/mL e A. naeslundii = 400–800 µg/mL. Para as folhas de PA, os valores de CIM foram: P. gingivalis = 100–200 µg/mL, F. periodonticum = 100–200 µg/mL e A. naeslundii = 50–100 µg/mL. As folhas e o caule de AO apresentaram CIM variando entre 200 e 800 µg/mL para os microrganismos testados. A CBM de todos os extratos foi superior a 800 µg/mL. A atividade metabólica do biofilme foi significativamente reduzida pelos extratos (p < 0,01), sendo que os extratos das folhas de FC e da casca do caule de AO, na concentração de 1600 µg/mL, apresentaram eficácia semelhante à clorexidina a 0,12%, com destaque para redução significativa do complexo vermelho. Os extratos hidroetanólicos avaliados demonstraram, em sua maioria, um perfil biológico promissor, caracterizado principalmente por atividade antimicrobiana bacteriostática frente aos microrganismos orais testados e efeitos anti-inflamatórios por meio da modulação do óxido nítrico e de citocinas pró-inflamatórias. Destacam-se os extratos de Fridericia chica e da casca do caule de Anacardium occidentale, que apresentaram atividade moduladora seletiva do biofilme subgengival in vitro, com destaque para redução da proporção do complexo vermelho.