A cefaleia crônica é uma condição neurológica caracterizada pela ocorrência de dores de cabeça em 15 ou mais dias por mês durante pelo menos três meses consecutivos, representando um importante problema de saúde pública devido ao seu impacto funcional, emocional e laboral. Este trabalho teve como objetivo analisar os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos na cronificação da cefaleia, bem como identificar fatores desencadeantes e biomarcadores associados a essa condição. Trata-se de uma revisão sistemática da literatura realizada entre 2020 e 2024, utilizando bases como PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e aplicando descritores relacionados à cefaleia crônica, sensibilização central, biomarcadores e Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Os resultados demonstram que a cronificação da cefaleia envolve uma complexa interação entre sensibilização periférica, sensibilização central e falhas nos sistemas moduladores da dor. Entre os principais mecanismos destacam-se a ativação de vias trigeminovasculares, a liberação de neuropeptídeos inflamatórios (como CGRP e Substância P), alterações na modulação serotoninérgica e dopaminérgica, neuroinflamação mediada por células gliais e modificações estruturais e funcionais em áreas cerebrais responsáveis pela percepção e inibição da dor. Além disso, identificaram-se fatores que favorecem a progressão da cefaleia episódica para a forma crônica, tais como distúrbios do sono, obesidade, estresse, predisposição genética e uso excessivo de analgésicos, configurando a cefaleia por uso excessivo de medicação (MOH). No contexto biomédico, observou-se que biomarcadores como CGRP, citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α, IL-1β) e alterações de serotonina apresentam relevância diagnóstica e terapêutica, auxiliando no acompanhamento clínico e na avaliação da resposta a novas terapias, especialmente os anticorpos monoclonais anti-CGRP. Conclui-se que a cefaleia crônica é uma condição multifatorial que envolve processos biológicos mensuráveis e complexos, exigindo uma abordagem multidisciplinar que integre avaliação clínica, exames complementares, análise laboratorial e estratégias terapêuticas atualizadas. A compreensão ampliada de seus mecanismos fisiopatológicos reforça o papel da Biomedicina na investigação e monitoramento da doença, contribuindo para diagnósticos mais precisos e tratamentos mais eficazes.